Genetik Uygulama Alanları

LMF1 genindeki mutasyonlar; birleşik lipaz yetmezliği ve ciddi hipertrigliseridemiye neden oluyor.

Metabolik sendrom, diabet, atherosclerosis ve obezite gibi pek çok hastalığa hipertrigliseridemi damgasını vurmaktadır. Hipertrigliseridemi’nin en iyi bilinen nedeni ise lipoprotein lipaz (LPL) yetmezliğidir. LPL, plazmada trigliseridlerin hidrolizinde anahtar rol oynamaktadır. Birleşik lipaz yetmezliği bulunan transgenik deney hayvanlarında, ciddi hipertrigliseridemi ve LPL ile, bununla ilişkili enzim olan Hepatik Lipaz (HL) aktivitelerinde azalma gözlenmiştir. Bunun nedeni olarak, LPL ve Hepatik Lipaz polipeptidlerinin Endoplazmik Retikulum’da olgun hale işlenme mekanizmasının zarar görmesi gösterilmektedir. Yayınlanan makalede, birleşik lipaz yetmezliğine (combined lipase deficiency =CLD) neden olan mutasyonun Tmem112 (Yeni ismiyle Lmf1=Lipase maturation factor 1) geninde bulunduğu belirtilmektedir. Lmf1; evrimsel olarak yüksek oranda korunmuş, fonksiyonu tam olarak bilinmeyen, Endoplazmik Retikulum’da konumlu bir enzimdir. ınsanlarda LMF1 geninde bulunan homozigot bir mutasyon, birleşik lipaz yetmezliği ve hipertrigliserideminin neden olduğu hastalıkların oluşumunda rol oynamaktadır. Araştırma LMF1’in hipertrigliseridemiye neden olan en önemli aday gen olduğunu göstermiştir. Nature Genetics 39, 1483 - 1487 (2007)

6q23 Bölgesindeki iki farklı allel, rheumatoid arthritis hastalığı riskini belirliyor.

397 rheumatoid arthritis hastasının 116,204 SNP ile genotiplemesi yapılarak elde edilen sonuçlar, Framingham Heart Study popülasyon genotip verilerinden ilişkili olan 1,211 tanesiyle karşılaştırılmıştır. ıstatistiksel çalışmalar sonucunda 6q23 bölgesinde (TNFAIP3 ve OLIG3’den ~ 150 kb uzaklıktaki rs10499194) hastalıkla ilişkili bir SNP belirlenmiştir. Bu çalışmaya ek olarak rheumatoid arthritis ile ilişkili 5,541 hasta/kontrol grubunun genome-wide association (GWA) taramaları yapılmıştır (GWA taraması P = 10-3; replikasyon; T< 10-6, birleşik; P = 10-9). Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) raporuna göre de rs10499194 bölgesine 3.8 kb uzaklıkta bulunan farklı bir SNP rheumatoid arthritis ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Yayınlanan makalede bu iki farklı SNP’nin istatistiksel olarak birbirinden bağımsız olduğu ve rheumatoid arthritis riskini 6q23 bölgesinin belirlediği açıklanmaktadır. . Nature Genetics 39, 1477 - 1482 (2007)
(Ayrıntılar)

Tau fosforilasyonunda rol oynayan kinaz proteinini kodlayan TTBK2 genindeki bir mutasyon, spinocerebellar ataxia tip II’nin gelişiminde rol oynuyor.

Mikrotübüllerle ilişkili bir protein olan tau, MAPT geni tarafından kodlanmaktadır ve bir çok tau kinazın nörodejenerasyonlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Fakat sadece MAPT geninin hastalıkla ilişkili olduğunu bilinmekteydi. Nature dergisinde yayınlanan makaleye göre tau tubulin kinase 2 (TTBK2) genindeki mutasyonların da spinocerebellar ataxia tip11’in gelişimine neden olduğu bulunmuştur. Araştırmada hastalıktan etkilenen kişilerin beyin dokularında büyük ölçüde cerebellar dejenerasyon ve tau bozunumları görülmüştür. Sonuçlar TTBK2 geninin tau kaskadında ve spinocerebellar dejenerasyonda önemli rolü olduğunu göstermektedir. . Nature Genetics 39, 1434 - 1436 (2007)
.(Ayrıntılar)

Cystatin C; β amyloidosis oluşumunu dengeliyor. .

Cystatin C kodlayan CST3 geninin bir alleli olan CST3 Thr25; Cystatin C sekresyonunu azaltmakta ve Alzheimer hastalığının gelişmesine yol açmaktadır. Yapılan araştırmada cystatin C ekspresyonu arttırılan transgenik deney farelerinde cerebral amyloid-β oluşumunun azaldığı, cystatin C’nin amyloid-β’ya bağlanarak fibril formasyonunu engellediği görülmüştür. Elde edilen sonuçlara göre cystatin C konsantrasyonu cerebral amyloidosis riskinin belirlemektedir. . Nature Genetics 39, 1437 - 1439 (2007)
(Ayrıntılar)